Hemofilikům v dětském věku výrazně usnadňuje život moderní profylaktická léčba, kterou lze předcházet krvácivým příhodám. V dospělosti je však přes dvě třetiny hemofiliků léčeno režimem on-demand, tzn. účinnou látku si aplikují až ve chvíli, kdy začnou krvácet. Co na takový přístup říkají nejnovější poznatky? S tím novináře na tiskové konferenci 21. ledna seznámil MUDr. Jan Blatný, Ph.D., primář oddělení Dětské hematologie FN Brno.
Vzácnou gonozomálně recesivně dědičnou poruchou koagulace vázanou na chromozom X dnes na celém světě oficiálně trpí na 400 000 osob, z toho v České republice asi jedna tisícovka. Celosvětová situace však je podle odborníků mnohem pesimističtější, neboť u řady nemocných (především v méně rozvinutých zemích) stále přetrvává realita neodhalení nemoci. Podle dalšího celosvětového odhadu je navíc pro nadpoloviční většinu hemofiliků léčba nedostupná.
Pro připomenutí některá základní fakta. Příčinou hemofilie je nedostatečná tvorba, resp. absence tvorby specifických koagulačních faktorů či jejich abnormalita. Hemofilie typu A, která postihuje 80–85 % hemofiliků, se vyznačuje nedostatkem koagulačního faktoru VIII nebo snížením jeho funkční aktivity, např. v důsledku delece, inverze, inzerce nebo bodové mutace genu pro F8. Nedostatek nebo snížení funkční aktivity koagulačního faktoru IX mutací genu F9 je klasifikován jako hemofilie typu B (15–20 % hemofiliků). Existuje ještě nepatrné procento osob s onemocněním dříve nazývaným hemofilie typu C, (deficit koagulačního faktoru XI), toto onemocnění má ale podstatu autozomálně recesivní a od „pravé“ hemofilie se v mnohém liší.
Důsledkem deficitu faktoru je vznik nestabilní krevní sraženiny, která se navíc vytváří s výrazným zpožděním, a její přílišné a předčasné rozpuštění. Hemofilik proto krvácí déle (nikoli více), než je obvyklé, a také do neobvyklých míst – nitrokloubně s následným poškozením kloubu (hemofilická artropatie), nitrosvalově, vzácněji i nitroorgánově. Ve větší míře se hemofilici potýkají i s krváceními posttraumatickými či pooperačními, častější hematurií, krvácením dásní či z nosu nebo tvorbou hematomů, které se zároveň hůře a déle vstřebávají. Fatální následky bývají ojedinělé a pojí se např. k případům krvácení intrakraniálního či retrofaryngeálního. Průměrná doba dožití neléčených hemofiliků s těžkou formou nemoci by činila zhruba 13–15 let od stanovení diagnózy. Tato data jsou spíše literární, dnes jsou již všichni hemofilici "nějak" léčeni. Zavedení transfuzí plné krve a posléze převodu krevní plazmy prodloužily v polovině 20. století život hemofiliků na 40 až 45 let. Dnešní substituční léčba komerčně vyráběnými koncentráty faktorů krevního srážení již včas diagnostikovaným a moderně léčeným hemofilikům v podstatě umožňuje dožít se v průměru srovnatelného věku jako běžná populace.
Profylaxe u dětí – zlatý standard
Moderní léčba hemofilie spočívá především v doplňování chybějícího koagulačního faktoru. Pro podávání existují dva možné režimy – profylaktický a „on-demand“, tedy podle potřeby. Profylaxe v hemofilii spočívající v opakovaném nitrožilním podávání koncentrátu faktoru ve snaze předejít možnému krvácení byla poprvé vyzkoušena, zhodnocena a publikována ve Švédsku (Nilsson, Act Paed Scans 1976). Aplikace účinné látky je většinou nutná dvakrát až třikrát týdně. Jak potvrdily práce publikované již na začátku 90. let, profylaxe dokáže úspěšně předcházet i hemofilické artropatii. V současné době právě profylaxe představuje celosvětový zlatý standard léčby těžké hemofilie u dětí. Je-li zahájena před vznikem jakéhokoli poškození kloubů, tedy před 2. rokem věku a nejpozději po prvním krvácení, jedná se o profylaxi primární. „Čím později po prvním krvácení je profylaxe zahájena, tím vyšší je riziko vzniku a rozvoje artropatie. Každou profylaxi zahájenou v dětském věku po opakovaných krváceních je nutné považovat již za profylaxi sekundární,“ upozornil MUDr. Blatný. Terciární profylaxe, která je zahajována až v dospělém věku, má předcházet závažným krvácením a těm, jež ohrožují život, ale i zabránit zhoršení již existujícího poškození pohybového aparátu (Gringeri et al. Haemophilia 2012).
Argumenty hovořící pro profylaxi u dětí přinášely výsledky studií opakovaně. M. J. Manco-Johnsonová již roku 2007 publikovala v NEJM přesvědčivé závěry studie JOS jasně prokazující, že primární profylaxí lze u dětských hemofiliků snížit riziko poškození kloubu v důsledku krvácení o 83 %.
Další potvrzení přinesl o čtyři roky později i A. Gringeri et al v Journal of Thrombosis and Haemostasis (JTH), kde publikoval výsledky otevřené randomizované multicentrické studie ESPRIT. Ta rovněž prokázala výhody profylaxe u dětí s hemofilií A, neboť deklarovala snížení rizika poškození kloubů o 61 %. MUDr. Blatný tuto velmi významnou studii porovnávající účinnost přístupu profylaktického versus režimu on-demand znovu připomněl:
V profylaktickém rameni (n = 21) byl dětem podáván rekombinantní faktor VIII (rFVIII) v dávce 25 IU/kg třikrát týdně s cílem udržet minimální hladinu FVIII > 1 %. Při nedostatečném efektu profylaxe bylo možno dávku navýšit, a to až na 40 IU/kg. Při výskytu krvácivé příhody dostaly děti na profylaxi co nejdříve (do 6 hodin po krvácení) další dávku 25 IU/kg, a následně 25 IU/kg každých 12 hodin až do úplného odeznění potíží. Poté následoval návrat k profylaktickému režimu.
Rameno s léčbou on-demand zahrnovalo 19 účastníků. Při výskytu krvácení dostávali totožnou akutní intervenci popsanou výše, tzn. rFVIII v dávce 25 IU/kg co nejdříve (< 6 hod. po krvácení) a následně 25 IU/kg každých 12 hod. do úplného ústupu obtíží. Medián sledování činil 82,5 měsíce. Po ukončení studie bylo provedeno RTG vyhodnocení stavu šesti hlavních kloubů (kotníky, kolena, lokty) s použitím Pettersonova skóre, dále byly posuzovány počet a frekvence krvácení a kvalita života (QoL). Výsledky studie ESPRIT byly statisticky významné: děti na profylaxi krvácely méně než děti léčené on-demand (4 vs. 12 krvácení/rok; p < 0,01), největšího úspěchu profylaxe dosáhla ve skupině dětí, které zahájily léčbu před 3. rokem věku, kloubní postižení patrné na RTG se vyskytovalo signifikantně častěji u dětí léčených on-demand (29 % vs. 74 %; p < 0,05). Finanční náklady na profylaxi byly cca dvojnásobné oproti režimu on-demand.
Profylaxe u dospělých – srovnatelné náklady, lepší výsledky...
Stále diskutovanou otázkou je již několik let profylaktická terapie hemofilie v dospělosti – kdy, případně zda vůbec se má po dosažení dospělého věku podávání profylaxe ukončit, resp. zda má význam v dospělosti profylaxi zahajovat. Na jedné misce vah leží argument, že dosud neexistuje spolehlivá metoda, která by dokázala identifikovat nemocné, jimž pokračování profylaxe či zahájení terciární profylaxe přinese jednoznačný profit, na druhé misce vah je protiargument, že substituce chybějícího faktoru profylaxí přináší významné benefity, neboť zvyšuje kvalitu života nemocných a vyšší přímé náklady jsou při profylaktické léčbě dospělých kompenzovány snížením nákladů nepřímých, např. za hospitalizace, dávky v pracovní neschopnosti atp. (viz např. Ch. Hay, Haemophilia 2007). Profylaxi u dospělých hemofiliků doporučují i pokyny Evropské asociace pro hemofilii a vzácné nemoci (EAHAD) z roku 2008, jak upozornil MUDr. Blatný s následnou citací: „Profylaxe by měla být dostupná všem osobám s hemofilií, protože bylo prokázáno, že zlepšuje chronické postižení kloubů. Profylaxe rovněž podporuje a zlepšuje sociální situaci osob s hemofilií a zmírňuje následky jejich onemocnění“ (Colvin et al., European principles of haemophilia care, Haemophilia 2008).
Jaké možnosti profylaxe existují pro dospělé hemofiliky? Nabízí se pokračování v profylaxi započaté v časném dětství, znovuobnovení profylaxe přerušené v době adolescence nebo zahájení profylaxe terciární, tj. až v dospělosti, kdy jsou již patrny klinicky významné známky artropatie, s cílem snížit riziko krvácení ohrožujících život, resp. končetinu, a zabránit dalšímu zhoršování stavu. V ČR, jak podrobněji rozvedl MUDr. Blatný, zatím stále přes dvě třetiny dospělých hemofiliků podstupují léčbu v režimu on-demand. „Takto jsou léčeni většinou hemofilici narození před začátkem 90. let minulého století, ale někdy se k ní uchylují i adolescenti a mladí dospělí, neboť ji chápou jako méně obtěžující. Velká část z nich se však záhy velmi ráda k profylaxi vrátí,“ poznamenal MUDr. Blatný. Nerozhodnost dospívajících komentoval s pochopením: „Umět si v sedmnácti či osmnácti letech představit svou budoucnost provázenou všemožnými patáliemi je samozřejmě těžké. Snažím se proto svým pacientům vysvětlovat, že s hemofilií je to jako s mnoha jinými životními problémy – je lepší jim předcházet, než je pak hasit. V tomto případě předcházení jednoznačně znamená setrvání na profylaktické léčbě.“ Ve své přednášce důrazně apeloval na užívání profylaxe bez ohledu na věk nemocného a předkládal důkazy prospěšnosti tohoto přístupu.
Hlavní výhody profylaxe u dospělých s hemofilií shrnuli v roce 2012 Gringeri a spol. v přehledu publikovaném v časopise Haemophilia. Dospěli k závěrům, že dlouhodobá, popřípadě trvalá profylaxe (více než 46 aplikací léku/rok) vede k nejlepší ochraně pohybového aparátu u dětí i dospělých. Kromě toho se ukázalo, že pokračování v profylaxi bez ohledu na věk se příznivě projevuje i ekonomicky – specializovaná centra, která dospělým hemofilikům poskytují léčbu pouze on-demand, mnohdy spotřebují podobné množství faktoru jako při profylaxi, ale výsledků dosahují daleko horších (Aledort et al., J Int Med 1991). Richards a spol. v roce 2007 opět v časopise Haemophilia publikovali závěry EU Survey of 21 Core Commitments for Children (CCCs) plynoucí ze zjištění v 10 evropských zemích u 218 pacientů s těžkou hemofilií – dokládají v nich, že 50 % hemofiliků sice redukovalo, popř. ukončilo profylaxi v době adolescence, avšak 28 % z těch, kteří profylaktický režim ukončili, jej muselo znovu obnovit a 20 % nemocných, kteří frekvenci profylaxe snížili, ji opět zvýšilo.
V přehledu MUDr. Blatný neopomněl ani studie uskutečněné v zámoří. Sledování provedené v 10 centrech v USA doložilo, že 25 % hemofiliků profylaktický režim v dospělosti ukončí, ale 50 % z nich se následně potýká s významně vyšší četností krvácení (Walsh et al., Haemophilia 2009). Kanadská studie zase ukázala, že více než 50 % hemofiliků s těžkou hemofilií A a 20 % s těžkou hemofilií B ve věku nad 18 let stále užívá profylaxi (Biss et al., Haemophilia 2008).
... jak prokazuje i studie SPINART
Aktuální, nová data porovnávající účinnost terciární profylaxe oproti léčbě on-demand přináší i interim analýza studie SPINART. Studie zatím nebyla dokončena a jde jen o její interim analýzu. Práci shrnující její průběžné závěry publikovali Manco-Johnsonová et al. v JTH 2013. Na počátku studie byla všem účastníkům (n = 81) provedena vstupní vyšetření a MRI kloubů. Poté byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k profylaktickému podávání rFVIII v dávce 25 IU/kg třikrát týdně, nebo k aplikaci rFVIII dle doporučení investigátora v režimu on-demand. Běžná vyšetření kloubů a hodnocení kvality života byla u všech účastníků prováděna v 1. a 2. roce studie, po třech letech byla kromě nich provedena i výstupní MRI kloubů.
Profylaxe ve studii SPINART dokázala zredukovat celkový počet krvácení o 93 % – medián 0 krvácení/rok (2,0 ± 4,5) vs. 28 krvácení/rok (30,5 ± 19,5) v režimu on-demand. Pokud se během profylaktické léčby objevilo krvácení, bylo jen nízké až střední závažnosti. A protože při profylaxi bylo možné používat nízkou dávku léku, tento způsob léčby nebyl zásadně dražší než režim on-demand. „Studie SPINART je tedy dalším jasným důkazem, že nízkodávková profylaxe funguje i u dospělých a je nákladově efektivní,“ okomentoval závěry MUDr. Blatný.
Jak dále připomněl, někteří hemofilici mohou být v léčbě značně limitováni, protože jejich organismus reaguje vznikem inhibitorů. Nutnost dalšího/alternativního terapeutického řešení u nich standardní substituční léčbu běžnými faktory komplikuje a významně prodražuje. Výskyt této komplikace není zanedbatelný – v případě těžké hemofilie A se s s ní potýká až 30 % pacientů, riziko je přitom vyšší u těch dosud neléčených. Jak prokázala studie CANAL, je-li chybějící faktor podáván průběžně, tj. profylakticky, riziko tvorby inhibitorů klesá až o 60 % v porovnání s léčbou on-demand.
esr
Zdroj: Zdravotnické noviny 3-4, 2014, Příloha Kongresový list
